Fotoproteccion biológica
Ponente: Dr. Onofre Sanmartin Jimenez
1. Definición de fotoprotección biológica
Se entiende por fotoprotección biológica a la potenciación de los mecanismos naturales del organismo para prevenir y reparar el daño inducido por la radiación solar en la piel. Estos mecanismos naturales son el bronceado, el sistema antioxidante cutáneo los mecanismos de reparación del ADN, y el sistema inmune cutáneo.
La introducción de los llamados agentes con actividad fotoquimiopreventiva ha dado lugar a la fotoprotección biológica. La protección solar física y química clásica puede ser considerada una primera línea de defensa, ya que pueden evitar daños cutáneos agudos (esencialmente eritema solar). Pero son numerosos los fotones que superan la barrera filtrante y el estrato corneo, por lo que resulta útil disponer de formulaciones que incorporen moléculas antioxidantes capaces de desarrollar una segunda línea de defensa. Su presencia y penetración permite que actúen secuestrando radicales libres, reduciendo el estrés oxidativo y minimizando los daños en el ADN.
La fotoprotección biológica puede incluir una tercera línea de defensa que pretende regular la actividad de las moléculas implicadas en las vías de transducción de señales intracelulares, con lo cual se podrían reducir algunas respuestas indeseadas, tales como la inflamación cutánea, la excesiva proliferación celular y la inducción de la apoptosis.
2. Apuntando al enemigo: radiación UV como factor etiológico de cáncer cutáneo
El papel de la radiación solar en el desarrollo del cáncer cutáneo es indudable,
La radiación UV origina daño del ADN, inflamación, eritema, inmunosupresión, fotoenvejecimiento, mutaciones genéticas y en última instancia cáncer cutáneo.
La radiación UV es capaz de inducir mutaciones de varios genes implicados en la iniciación, promoción y progresión del cáncer cutáneo no melanoma. Estos genes se encuentran implicados en las vías de señalización intracelular con función supresora tumoral, oncogénicas y de control del ciclo celular.
Estas mutaciones producen una perpetuación de estas vías, induciendo la pérdida de control del crecimiento y maduración de los queratinocitos.
La sensibilidad de las células a la radiación UV es debida a defectos en la reparación de los dímeros de pirimidina que esta induce en el ADN (3).
La radiación UVB (290-320 nm) es la más oncogénica. Los rayos UVB inducen sobre el ADN la formación, como principal fotoproducto, de dímeros ciclobutano de pirimidina. Así mismo, la radiación UVB puede producir otras alteraciones en el ADN tales como fotohidratos de citosina, fotoproductos de purina y rupturas en la cadena simple del ADN. La reparación defectuosa del ADN tras estas alteraciones es la responsable de la persistencia de las mutaciones (4).
Los fotones UVA (320-400 nm) son mucho menos energéticos que los UVB, sin embargo también son capaces de inducir cáncer cutáneo. Los rayos UVA pueden producir daño indirecto en el ADN mediante la producción de radicales libres, tales como singletes de oxígeno, aniones superóxido y peróxido de hidrógeno. El marcado carácter oxidante de estas sustancias es capaz de producir rupturas en la cadena simple de ADN, alteraciones de bases simples y entrecruzamiento en la cadena de ADN (4).
Cuando las mutaciones en el ADN afectan a la función de oncogenes importantes, genes supresores tumorales o genes encargados del control del ciclo celular, se produce la transformación de los queratinocitos. En este sentido, la radiación UV es capaz de afectar a varios genes supresores tumorales que intervienen de modo crucial en la carcinogénesis, entre ellos el gen de la proteína p53 y el gen PTCH (patched).
3. Las dianas de la fotoprotección biológica: Bases moleculares del cáncer cutáneo
La transición de una célula normal a una célula neoplásica es un proceso complejo, que se ve influenciado por diferentes factores genéticos y epigenéticos.
El proceso de carcinogénesis se inicia con el daño del ADN, el cuál viene seguido de una serie de eventos que conducen al desarrollo del tumor.
3.1. Vías de señalización intracelular
La proliferación y diferenciación celular se encuentran reguladas por diferentes hormonas, citoquinas y factores de crecimiento. Estas moléculas interaccionan con receptores celulares específicos que se comunican con el núcleo de la célula mediante una red de vías de comunicación intracelulares denominadas señales de transducción.
En las células cancerosas, algunos componentes clave de estas vías de transducción se encuentran alterados, bien en forma de sobreexpresión por presencia de protooncogenes o bien en forma de mutación. Como resultado se produce una ruptura en la señalización celular normal y aparece inhibición de la apoptosis, incremento de la proliferación y capacidad formación de metástasis (5) .
Los componentes de estas vías de señalización anormales, son específicos de las células neoplásicas, y constituyen dianas potenciales para el tratamiento del cáncer. Entre estas dianas a las que se dirigen los nuevos tratamientos del cáncer tenemos los ligandos de los receptores (generalmente factores de crecimiento), los propios receptores, los mensajeros intracelulares secundarios, y los factores de transcripción nuclear.
3.2. Papel de las mutaciones p53 en la carcinogénesis del cáncer cutáneo no melanoma
Las aberraciones genéticas más frecuentes del cáncer cutáneo afectan al gen supresor tumoral p53. Muy posiblemente, las mutaciones adquiridas por los queratinocitos en el gen p53 son el elemento iniciador del cáncer cutáneo. La radiación UV induce la formación de dímeros de timina en gen p53.
La p53 juega un papel fundamental en la reparación del ADN y en la regulación del ciclo celular después del daño inducido por la radiación UV en el ADN de los queratinocitos.
La p53 se activa mediante fosforilación de sus residuos serina como respuesta al estrés celular inducido por UV, de forma que el contenido celular de p53 activa determina la respuesta que sigue al daño inducido por UV en el ADN. Cuando el contenido celular de p53 es bajo o intermedio, las células evolucionan a la detención del ciclo celular para permitir la reparación del ADN. Sin embargo, cuando el contenido celular de p53 es alto, las células entran en apoptosis. (6). Estos cambios se ilustran en la figura 2.
El proceso de fosforilación de los residuos serina de la p53 se inicia con la irradiación UV del queratinocitos y se encuentra regulado por diferentes factores de transcripción, tales como la via ATR, ATM y p38 y las vías , ERK1/2, JNK-1 y MAP kinasa.
Cuando existe una mutación en el gen p53, esta vía protectora de la celula fracasa, pudiéndose producir la transformación neoplásica en el queratinocito. De hecho se ha demostrado que la presencia de una mutación en la p53 hace que después de la irradiación con UVB de los queratinocitos estos entren en apoptosis. Sin embargo, cuando la p53 acumula dos o más mutaciones, se produce la transformación neoplásica.
El 90% de los carcinomas epidermoides cutáneos expresan mutaciones de la p53, frente al 70% de las queratosis actínicas y el 50% de los carcinomas basocelulares.
3.3. Papel del gen PTCH en la carcinogénesis del cáncer cutáneo no melanoma
La vía de señalización celular Sonic Hedgehog es una vía de transducción de carácter embrionario, encargada de la regulación de genes implicados en la morfogénesis tisular. Juega un papel fundamental en el desarrollo embriológico de tubo neural, sistema músculo-esquelético, dientes, piel, folículos pilosos y hematopoyesis.
Las formas de carcinoma basocelular hereditario ligadas al síndrome de Gorlin, muestran diferentes mutaciones en el gen PATCHED1 (PTCH1), que codifica una proteína fundamental en esta vía de transducción. Como consecuencia de esta mutación la via de transducción se encuentra permanentemente activada, lo que produce incremento en la proliferación y detención de la diferenciación de los queratinocitos foliculares.
El gen PTCH (patched) es un gen supresor tumoral implicado en el desarrollo del carcinoma basocelular. El gen PTCH1 forma parte de la vía de señalización celular Sonic Hedgehog (en siglas SHH, nombre tomado del popular videojuego de la empresa SEGA). Este gen codifica una proteína transmembrana que se une al factor SHH, inhibiendo la via SHH al bloquear la función de otra proteína transmembrana denominada Smoothened (SMO). La proteína SMO señaliza al factor de trascripción GLI, que se encarga de regular a diferentes genes implicados en la morfogénesis tisular.
El funcionamiento fisiológico de la vía de señalización Sonic Hedgehog se ilustra en la figura 3.
La radiación UV es capaz de dañar el gen PTCH, originando mutaciones que conducen al desarrollo de carcinoma basocelular. De hecho la mutación del gen PTCH1 es la más frecuentemente descrita en pacientes con síndrome de Gorlin. Así mismo, se ha descrito esta mutación hasta en un 40% de los carcinomas basocelulares esporádicos y la mayor parte de los carcinomas basocelulares en pacientes con xeroderma pigmentoso (8). Cuando el gen patched se encuentra mutado, su papel inhibidor de la via SHH desaparece, con lo cual existe un estímulo proliferativo constante.
3.4. Activación de factores de crecimiento: EGF
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFr) forma parte de la familia de los receptores epiteliales humanos (HER). Son receptores transmembrana con actividad tirosin kinasa que actúan como protooncogenes. Se expresan en numerosos adenocarcinomas y carcinomas escamosos, entre los que se encuentra el carcinoma epidermoide cutáneo. Su presencia se correlaciona con un peor pronóstico, mostrando los tumores mayor agresividad local, mayor tendencia a la diseminación, peor respuesta al tratamiento y disminución de la supervivencia. Su ligando es el EGF y el TNFalfa, y cuando se une a él provoca la dimerización del receptor, su fosforilación por actividad tirosin kinasa y el consiguiente estímulo de vías intracelulares que conducen a proliferación, inhibición de apoptosis y estímulo de angiogénesis tumoral. Actualmente se dispone de numerosos agentes inhibidores del EGFr, que se han empleado con éxito en el tratamiento de diferentes cánceres, entre ellos el carcinoma epidermoide cutáneo metastático (9) .
3.5. Oncogenes: Proteína bcl-2
La proteína bcl-2 forma parte de una familia de proteínas entre las que se incluyen promotoras e inhibidoras de la apoptosis. Este grupo de proteínas actúan como puntos frontera en los procesos de interacción de la superficie celular con las señales celulares internas que conducen a la muerte celular. Así mismo intervienen en la formación del apoptosoma y la activación de la cascada de caspasas.
En la piel normal, la radiación UV inhibe la bcl-2, por lo que favorece la apoptosis en los queratinocitos. En los tumores cutáneos puede encontrarse alta expresión de bcl-2 en queratosis actínicas, carcinoma epidermoide y carcinoma basocelular, sugiriendo que puede tener un papel en el desarrollo de estos tumores (12) .
3.6. Oncogenes: Mutaciones en Ras y Raf
La familia de protooncogenes Ras codifica proteínas de pequeño tamaño con actividad GTPasa que forman parte de las vias de señalización intracelular que permiten a las células dar una respuesta a un estímulo mitógeno producido por un factor de crecimiento.
Estas moléculas son comunes a diferentes vías de señalización y se ha dado en denominarlas segundo mensajero, porque su respuesta aparece después del estímulo del receptor transmembrana por el factor de crecimiento (13).
Las proteínas del Ras regulan la proliferación, angiogenesis, apoptosis y morfología celular, y son posiblemente las oncoproteínas más ampliamente alteradas en las neoplasias humanas. El Ras ejerce su control mediante tres vías dependientes, que son la vía Raf kinasa, la PI3K y la vía RalGEF.
La radiación ultravioleta puede producir mutaciones en forma de dímeros de timina que afectan al gen Ras, induciendo una activación permanente del estímulo mitógeno de las vias que regula el Ras
Se han descrito mutaciones de estas vías con frecuencia en los melanomas (un 10% afectando a RAS y un 70% afectando a B-RAF)
Estas mutaciones activadoras, se han descrito también en carcinoma basocelular, en carcinoma epidermoide y en queratosis actínicas localizadas en áreas expuestas.
Actualmente se dispone de fármacos como el sorafenib, capaces de bloquear la fosforilación del RAF-1.
3.7. Activación de vías de señalización que intervienen en la promoción y progresión tumoral
La radiación UV induce una respuesta inflamatoria en la piel. La inflamación inducida por UVB se manifiesta en la piel mediante el acúmulo de polinucleares y monolitos en la dermis, así como por la expresión de moléculas de adhesión endotelial. Esta inflamación inducida por UVB origina la presencia de IL-1ª, IL-6, IL-8 y TNFalfa. Los genes encargados de la codificación de estas citokinas contienen el factor nuclear NF kappa B. NF-kB/Rel son un grupo de factores de transcripción con misiones de regulación de inflamación, morfogénesis, apoptosis, diferenciación y proliferación. En condiciones normales, esta via de transcripción tiene una misión antiproliferativa en los epitelios estratificados. Sin embargo, la radiación UVB es capaz de producir un bloqueo de esta vía, que puede encontrarse en numerosos casos de carcinoma epidermoide, lo que induce la promoción y progresión tumoral (14).
La radiación UV induce la producción de radicales libres, que son capaces de activar las vias de transducción MAPK, (mitogen-activated protein kinase). Las vias MAPK también son reguladoras de la proliferación celular, diferenciación y oncogénesis. La MAPkinasa provocan la fosforilación del complejo de proteinas activadoras AP-1. La inducción del factor de transcripción AP-1 juega un papel crítico en la promoción y progresión tumoral en el carcinoma epidermoide inducido por UVB.
3.8. Papel de la vía de la ciclooxigenasa en el cáncer cutáneo no melanoma
La oxidación inducida por la radiación UV provoca un aumento de citoquinas pro-inflamatorias e inmunosupresoras (por ejemplo IL-1 alfa e IL-10, respectivamente) así como la síntesis y activación de enzimas la fosfolipasa A2 (responsable de la liberación de ácido araquidónico), la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y la lipooxigenasa (LO). La COX- 2 metaboliza el ác. araquidónico para formar primero la conocida e inflamatoria Prostaglandina E2 (PGE2) y seguidamente una cascada de otras prostglandinas, mientras que LO es responsable de la formación de diversos leucotrienos (LT), sobre todo LTB4. La PGE2 también se considera implicada en los procesos carcinogénicos, ya que puede contribuir a una proliferación incontrolada de las células que han resultado dañadas. Varios estudios demuestran que, tanto en las lesiones cutáneas pre-malignas (por ejemplo en la queratosis actínica) como en los cánceres cutáneos (basales y espinocelulares) y en las líneas de células cutáneas cancerígenas, se detecta una sobre-expresión de COX-2 y unos niveles elevados de PGE2.
4. Candidatos a fotoprotectores biológicos
4.1. Fotoprotectores biológicos e inflamación e inmunosupresión inducida por UV
La principal diana en este caso es COX-2. Los inhibidores de COX-2 no solo actúan como anti-inflamatorios, sino que también favorecen la apoptosis de las células dañadas, reducen su capacidad mitótica y disminuyen la angiogénesis implicada en todo proceso cancerígeno.
Las moléculas que podrían aportar una fotoprotección biológica en este sentido son:
-El suplemento antioxidante formado por beta-caroteno + ácido ascórbico + tocoferol permite reducir el eritema actínico
-Un “suplemento” de luteina en la dieta reduce el edema y la inmunosupresión. La luteína a largo plazo se acumula en la piel y minimiza la formación de moléculas ROS que desencadena la radiación UVB.
-Polifenoles del te verde (GTP), presentes en los extractos de las hojas de Camelia sinensis. Constituyen una mezcla de moléculas antioxidantes, bien conocidas pero que bajo esta denominación no se identifican y por tanto no se cuantifican. Se considera que su aplicación tópica permite reducir el eritema solar. Un estudio realizado en ratones sin pelo también demostró que la administración oral de los GTP, realizada antes de la irradiación con UVB, reducía el edema, impedía el descenso del sistema cutáneo antioxidante y reducía la inducción de actividades ciclooxigenasa 2 y ornitina descarboxilasa. El principal antioxidante del te verde, epigallocatequin 3-gallato (EGCG), ha sido el protagonista de muchos estudios, entre los cuales podemos destacar su aplicación tópica a la piel de ratones sin pelo, en los cuales una posterior irradiación con 90 mJ/cm2 de UVB permitió detectar un descenso del nivel de H2O2 y una reducción de la NO sintasa que minimizó la formación del radical NO en la dermis y en la epidermis. Al mismo tiempo se ha demostrado que tiene efecto inmunoestimulante
-Anti-inflamatorios no esteroideos son adecuados para tratar el eritema solar humano. Además del diclofenaco, el sulindac en la piel dorsal de ratones sin pelo, realizada antes o inmediatamente después de la irradiación UVB inhibe, de forma proporcional a la dosis, el eritema, el edema, la hiperplasia epidérmica y la infiltración de leucocitos polimorfonucleares. El celecoxib es un eficaz inhibidor de la COX2. Se ha comprobado que su administración por vía oral o por vía tópica a los ratones sin pelo sometidos al estudio posee, vía apoptosis, una actividad inhibidora de los cánceres cutáneos inducidos por la radiación UV.
-Otros inhibidores de COX-S y LO: Resveratrol (uva), Apigenina (piñones), CAPE (propolis), Silimarina, (extracto de Sylibum marianum), sericin (proteína de la seda) Ginkgetin (extracto de Gikgo biloba)
4.2. Fotoprotectores biológicos y apoptosis
Seria idóneo que una fotoprotección biológica impidiera la proliferación celular incontrolada (retardando el inicio del ciclo celular), mejorara la repararación del ADN fotodañado, y que si fallaran estos mecanismos se propiciara la activación de p53 y de las proteínas implicadas en el proceso apoptótico (en especial p21, MDM2 y Bax).
Diversos estudios recientes justifican la utilización de varios ingredientes que han demostrado poseer actividad en este campo.
-La administración oral de los polifenoles del te verde, conjuntamente con cafeína aumenta la expresión de p53, de p21, y el número de células apoptóticas presentes en la epidermis en ratones de experimentación
-Estudios con queratinocitos in vitro han demostrado que la apigenina en el medio de cultivo inducía la expresión de proteína p21, evitaba la aparición de mutaciones en la proteína p53 (con lo cual garantizaba su estabilidad) y detenía el ciclo celular en la fase G2 previa a la fase M.
-La silimarina ha demostrado en queratinocitos in vitro la inhibición de apoptosis inducida por el UVB, ya que se bloqueaba el inicio de la fase S de ciclo celular, con lo cual se prolongaba el tiempo necesario para poder reparar los daños sufridos por el ADN. Así mismo incrementa los niveles de las proteínas p21 y p27, a la vez que reduce la actividad kinasa implicada en ciclinas.
-El resveratrol provoca la parada del ciclo celular en la fase G1 e incrementa la apoptosis mediante la activación de p53.
-La aplicación tópica de polifenoles del te verde, si se lleva a término 30 minutos antes de la irradiación con UVB, reduce el eritema solar y la formación de dímeros de ciclobutano-pirimidina tanto a nivel epidérmico como dérmico. Los datos acumulados hasta ahora permiten considerar que estos polifenoles, y también uno de sus principales componentes (EGCG) poseen una actividad antioxidante capaz de bloquear los daños de ROS y de modular las vias de transducción implicadas en reducir los daños.
-Diversos trabajos han valorado las posibilidades de curcumina en la inducción de la apoptosis. Se ha demostrado en carcinomas basocelulares este ingrediente favorece la apoptosis a través de la activación de la proteína p53 y del incremento de la proteína p21.
4.3. Fotoprotectores biológicos y vía de señalización NFk-B
En el ámbito del control de la comunicación intracelular NF-kappaB probablemente es el factor de transcripción nuclear que posee mayor protagonismo. Interviene en las numerosas y diferentes señales que regulan el metabolismo cutáneo bajo condiciones fisiológicas y patológicas. NF-kappaB controla la expresión de genes que codifican citoquinas pro-inflamatorias (por ejemplo, IL-1, IL-2, IL-6, TNF-alfa, etc.), chemokinas (como IL-8 y MIP-1 alfa), moléculas de adhesión (especialmente ICAM, VCAM y E-selectin), enzimas inducibles (COX-2 e iNOS), receptores inmunológicos, proteínas implicadas en la progresión del ciclo celular, en la apoptosis y en la carcinogénesis.
Cuando las células no se hallan sometidas a ningún estímulo, este factor se halla inactivo en el citoplasma. Siendo un heterodímero, está compuesto por dos subunidades (p50 y p65), y su asociación con una proteína específica inhibidora, conocida como IkB, evita que el factor se desplace hasta el núcleo celular.
Estímulos muy dispares pueden activar a este factor, sobre todo la radiación UV, pero también los ésteres del forbol, las citoquinas inflamatorias, los lipopolisacáridos y diversos mitógenos. Para ello se requiere que uno de estos estímulos active a protein kinasas específicas (IkB kinasas), y estas fosforilen a la proteina inhibidora IkB, con lo cual esta se separa del factor e inmediatamente es marcada para poder ser destruida por los proteosomas. En ausencia de esta proteína inhibidora NF-kappaB se traslada al núcleo celular, donde las dos subunidades contribuyen a que se produzca su fijación sobre secuencias específicas del ADN, que corresponden a segmentos promotores de los genes que pueden ser transcritos por este factor de transcripción.
La radiación UV propicia a nivel cutáneo la aparición de procesos inflamatorios y de fracasos inmunológicos. Ambos problemas están relacionados, muchas veces, con la activación del factor nuclear kappa B. Por este motivo, se investiga la posibilidad de utilizar ingredientes capaces de interferir en esta vía metabólica.
-Múltiples estudios han demostrado que EGCG inhibe la expresión constitutiva de NF-kappaB y su activación causada por el TNF alfa. Esta eficacia es mas importante en células cancerígenas que en queratinocitos humanos normales.
-Estudios realizados con tres ingredientes antioxidantes (ácido alfa-lipoico, N-acetil-L-cisteina [NAC] y silimarina) que se incorporaron a cultivos de queratinocitos, permitieron comprobar que su posterior irradiación con un simulador solar UV no activaba a los factores NF-kappaB y AP-1.
-“Pycnogenol” es un extracto de la corteza de Pino marítimo, con un alto contenido de procianidinas, que también se conoce con la denominación de oligómeros procianidólicos. Su administración oral induce disminución significativa de la MED, debida a la inhibición de NF-kappaB
Onofre Sanmartín Titulaciones:Licenciado en Medicina y Cirugía por la Universidad de Valencia en 1989Doctor en Medicina por la Universidad de Valencia en 2002Titulo de Especialista en Dermatología y Venereología vía MIR (Hospital General Universitario de Valencia) en 1993Titulo de GEST Fellow en Dermatología por la Universty of Miami School of Medicine en 1993Board in Dermatopathology, Diplome of the International Comite of Dermatopathology y de la UEMS en 2007 Experiencia profesional:Médico Adjunto del Instituto Valenciano de Ontología desde 1993 hasta 2002Jefe Clínico del Instituto Valenciano de Ontología desde 2002 hasta la actualidad Experiencia científica:Autor de más de 40 publicaciones en revistas científicas de ámbito internacionalAutor de más de 90 publicaciones en revistas científicas de ámbito nacionalEditor de dos libros sobre Dermatología general y Dermatología oncológicaAutor de 15 capítulos de libro sobre diferentes aspectos de la dermatologíaAutor de más de 50 ponencias invitadas en Congresos Nacionales e Internacionales de Dermatología
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