Nutricéuticos: ¿funcionan realmente en la piel?”
Ponente: Ignacio Sánchez Carpintero.
Unidad de Dermatología de la Clínica Ruber.
Clínica Dermatológica Internacional.
El concepto de nutricéutico fue acuñado, por primera vez, por el doctor Stephen Defelice en 1995 que lo definió como “cualquier sustancia alimentaria o parte de ella que ocasiona un beneficio médico para la salud, incluyendo la prevención o tratamiento de enfermedades”.
Al revisar la literatura publicada sobre este tema a lo largo de los años, encontramos muchos artículos y estudios centrados básicamente en el papel que tienen los nutricéuticos en relación con su efecto antienvejecimiento de la piel. Pero, también, hay que destacar la función que pueden tener en otras áreas de la medicina.
Así, revistas de reconocido prestigio como The Lancet, ha publicado estudios relacionados sobre diferentes nutricéuticos en varias enfermedades y, en concreto, sobres sus posibles aplicaciones como tratamiento coadyuvante del cáncer. Me ha parecido interesante recomendar tres páginas web de internet, en las que podemos encontrar no solamente información científica sino también divulgativa para los pacientes: www.naturalstandard.com,www.nutraceuticalsworld.com, y www.nlm.nih.gov/medlineplus. En ellas podemos encontrar, por orden alfabético o simplemente transcribiendo el nombre del compuesto, una amplia información sobre cualquier sustancia presente en hierbas, alimentos o comidas. Además se pueden encontrar los artículos publicados, en revistas que exigen revisión previa, que avalan los comentarios que aparecen.
Dentro de los nutricéuticos hablaré de algunas vitaminas, centrándome en los carotenoides (fundamentalmente en la vitamina A, los betacarotenos, astaxantina y los licopenos, entre otros). También hablaremos de la vitamina D. La vitamina C, un compuesto antioxidante bien conocido, ha sido objeto de la charla precedente por lo que no insistiremos de nuevo en su importancia. Otro grupo de nutricéuticos relevante es el de los polifenoles. Dentro de este grupo hablaremos de los flavonoides, principalmente, y de otros, como el reverastrol, sobre el que se han publicado recientemente un gran número de artículos. También hay otros nutriceúticos, menos conocidos o con menos estudios clínicos, como es el Ubiquinol y el colágeno, así como los prebióticos y los probióticos.
El efecto final que se busca con cada una de estas sustancias es detener o paliar al menos el efecto oxidativo, eliminando o reduciendo los radicales libres y evitando de esta forma el daño celular posterior. Muchos nutricéuticos consiguen este efecto antioxidante gracias a sus propiedades fotoprotectoras, evitando el daño celular tras la exposición a la radiación ultravioleta. Sabemos que la radiación ultravioleta, a través de la generación de las especies reactivas de oxígeno, produce un aumento de factores de transcripción como NF-kB y de AP-1, así como una disminución de TGF-B, cuya consecuencia es un aumento de citocinas inflamatorias, un aumento de las metaloproteinasas y una disminución de los inhibidores de éstas. Todo ello se traduce en una disminución de la síntesis de colágeno y en una mayor degradación de éste, con el consiguiente incremento de los signos del envejecimiento, expresado en las arrugas y en la flacidez cutánea.
Dentro del grupo de los carotenoides enumerados, los derivados de la Vitamina A, como los betacarotenos o los licopenos, los encontramos en multitud de alimentos como las verduras, los tomates, las zanahorias y las espinacas, entre otros. Estas sustancias destacan por su efecto antioxidante y, también, fotoprotector. Los órganos que mejor se han estudiado son la piel y la retina.
¿Cuál es el mecanismo de acción de los carotenoides?. Los carotenoides son los mejores “extintores” del sistema biológico del oxígeno en su forma singlet. La energía de esta molécula (oxígeno singlet) se transfiere a la molécula del carotenoide, cede su estado fundamental y se forma carotenoide triple excitado. Posteriormente, el carotenoide vuelve a su estado fundamental disipando la energía al interaccionar con el solvente de alrededor.
En un estudio publicado en el que incluyen a 27 pacientes, se demuestra que existe una correlación entre la cantidad de carotenoides en la piel –medidos tras biopsia-, en concreto de betacarotenos y de licopenos (carotenoides hidrocarbonados), con los niveles en plasma determinados mediante cromatografía HPLC. Sin embargo, la cantidad de otros carotenoides, como la luteína o la zeaxantina (dihidroxicarotenoides), son prácticamente nulos. Estos hallazgos hablan a favor de una función biológica específica de ciertos carotenoides en la piel. En el caso del ojo se sabe que otros carotenoides, como la luteína y la zeaxantina, intervienen y mejoran la visión global, evitando que se produzca el daño inducido por la radiación ultravioleta en la mácula lútea. De hecho uno de los tratamientos indicados en la degeneración macular asociada a la edad es la toma de estos dihidroxicarotenoides en forma de suplementos orales.
La acción fotoprotectora de los betacarotenos frente a la radiación ultravioleta se conoce bien desde las primeras publicaciones en la década de los 70 por los doctores Pathak y Fitzpatrick. Numerosos artículos posteriores han corroborado los mismos hallazgos. En un estudio del año 2001, publicado por Stahl y Col., se ha observado que con la toma de una pasta de tomate (40mg/día), que equivale a 16 mg de licopeno, se consigue una reducción significativa del eritema tras la exposición a la luz ultravioleta. Para conseguir este efecto protector se ha visto que la administración de betacarotenos debe ser de al menos 3-4 semanas de duración y con una dosis superior a los 12mg/día. En otro estudio enfocado a estudiar el mecanismo de acción se ha visto que los betacarotenos reducen la tasa de mutación a nivel mitocondrial, evitando de esta forma que la radiación ultravioleta ocasione daño a este nivel.
Hay muchas instituciones y organismos (American Heart Association, American Cancer Society, World Cancer Research Institute en asociación con American Institute for Cancer Research, y World Health Organization’s International Agency for Research on Cancer) que recomiendan obtener los betacarotenos de los alimentos y no de suplementos, por lo menos hasta que las investigaciones demuestran si los suplementos ofrecen el mismo beneficio. Por ejemplo, una comida con cinco porciones al día de frutas y verduras proporciona 6-8 mg de betacarotenos. La única enfermedad reconocida en la que se recomienda administrar una dosis de betacarotenos orales es la protoporfiria eritropoyética. Las dosis recomendadas por la Academia Americana de Dermatología varían entre los 60 y 180 mgr, pudiendo aumentar la dosis, en adultos, hasta 300 mgr si no se consigue proteger la piel.
También se ha observado que la administración oral de betacarotenos puede prevenir las quemaduras solares con una dosis de 25 mgr al día. Otra patología que podría beneficiarse tras la toma de este nutricéutico es la degeneración macular asociada a la edad. Como conclusión podemos afirmar que a pesar de todos los estudios publicados no encontramos unas recomendaciones bien establecidas, con suficientes evidencias científicas contrastadas, que recomienden una ingesta diaria de rutina.
Otro carotenoide, la astaxantina, posee un efecto antioxidante más potente incluso que los betacarotenoides. Se encuentra en diferentes tipos de algas y es el pigmento responsable del color rojo del salmón y los langostinos por ejemplo. Se ha comprobado que tiene mayor efecto fotoprotector frente a los rayos ultravioleta de tipo A por lo que podría jugar un papel importante en la lucha contra el envejecimiento, evitando tanto la formación de arrugas como la flacidez.
En cuanto al licopeno, otro carotenoide, es un pigmento que se encuentra en tomates y en algunas frutas y verduras. Químicamente es un carotenoide que no tiene actividad vitamina A. Junto con los betacarotenos se encuentra fundamentalmente en la piel. Tienen un efecto fotoprotector claro y bien estudiado. Es un hecho bien conocido que se produce una mayor destrucción de licopenos que de betacarotenos tras la radiación ultravioleta, de ahí que se atribuya a los licopenos un papel primordial en el sistema de fotoprotección endógeno de nuestra piel.
Hay muchos estudios clínicos sobre este campo pero la mayoría de ellos están realizados con series pequeñas de pacientes y publicados en revistas de bajo índice de impacto. Por ello nuestra actitud frente a ellos debe ser crítica o al menos expectante a las espera de ver publicaciones más completas, con series más amplias de pacientes y en revista de reconocido prestigio. Por ejemplo, en un estudio reciente del año 2012 publicado en una revista brasileña se demostró una mejora muy significativa de los signos de envejecimiento en un grupo pequeño de pacientes tras 120 días de tratamiento oral con un complejo de nutriceúticos, que incluía entre sus componentes licopeno, extracto de semilla de uva y un complejo biomarino, entre otros.
Otro grupo importante lo forman los retinoides, compuestos que tienen un efecto claro en la diferenciación y proliferación celular e inhiben, en general, la transformación maligna. Se ha comprobado que tienen efecto sobre muchas líneas celulares de melanoma, en estudios realizados in vivo. Se ha demostrado por ejemplo una actividad anti-melanoma a través de vías alternativas, incluyendo un efecto antiangiogénico al alterar citocinas y producir una traslocación nuclear de factores de transcripción en líneas celulares de este tumor. Pueden mejorar y disminuir el tamaño tumoral así como aumentar la supervivencia de pacientes con melanoma.
Hay un estudio interesante, publicado el año pasado en el Journal Investigative of Dermatology, que incluye un gran número de pacientes, en el que estudian si la toma de dieta y suplementos de vitamina A y carotenoides se asocia a riesgo de melanoma. En dicho estudio observan que la toma de suplementos de retinol se asocia a una reducción significativa del riesgo de melanoma. Esa reducción de melanoma era aún mayor en áreas de piel fotoexpuestas. Sin embargo no se constató ninguna asociación entre el riesgo de desarrollar melanoma con la dieta ni con la ingesta total de vitamina A o carotenoides, por lo que los autores sugieren un posible papel preventivo del melanoma con la toma de suplementos de retinol.
Sin embargo, nos encontramos también con efectos contraproducentes tras la toma de carotenoides. Lo que puede ser beneficioso para piel puede tener repercusiones negativas en otras enfermedades. A este respecto, en un artículo del New England Journal of Medicine se ha publicado un estudio realizado con pacientes fumadores en los que, tras la administración de suplementos de betacarotenos y vitamina A, se objetivó un incremento del 28% de desarrollar carcinoma de pulmón y un aumento del 17% de la mortalidad asociada a eventos cardiovasculares. Este estudio se paralizó por los datos tan negativos mostrados. Seis años después, los mismos autores de la investigación anterior, publicaron que dicho aumento de la incidencia de cáncer de pulmón y de la mortalidad persistía respecto al grupo placebo, pero que estas diferencias no eran estadísticamente significativas.
La vitamina D es esencial para el buen funcionamiento de multitud de funciones fisiológicas y de la piel. Hay estudios publicados tanto in vivo como in vitro que han demostrado un papel fotoprotector. Se ha comprobado que inhibe la activación de proteínquinasas activadas por el estrés, inhibe algunas interleucinas como IL-6 y se ha demostrado un efecto antiinflamatorio y modulador. A este respecto se ha demostrado que interviene en la regulación de ciertos péptidos antimicrobianos de la piel como las catelicidinas. Una disregulación de esta molécula puede jugar un papel importante en la patogénesis de diferentes enfermedades cutáneas como la dermatitis atópica, en donde la catelicidina está suprimida, o en la rosácea, en donde los péptidos de catelicidina se procesan de forma anormal induciendo inflamación. La vitamina D está involucrada en la regulación de esta molécula y podría valorarse como una alternativa terapéutica más en estas enfermedades cutáneas.
Hay un estudio, realizado en una serie de 45 mujeres con más de 40 años, en el que se demuestra que los niveles de vitamina D son más elevados en aquellas que padecen un mayor fotoenvejecimiento. También se ha observado que las mujeres que tiene los niveles más elevados de Vitamina D tienen el doble de riesgo de padecer un carcinoma basocelular y espinocelular respecto al grupo de mujeres con niveles bajos de vitamina D. En relación con el melanoma y la vitamina D se ha comprobado que existe una relación inversa: los niveles más altos de esta vitamina podrían tener un papel protector frente al melanoma, sobre todo en aquellos melanomas que se desarrollan en ciertas localizaciones. Además estos pacientes tienen una mejor respuesta al tratamiento y supervivencias más largas. Pero también podemos afirmar, al igual que mencionábamos antes con los carotenos, que no todo lo que produce la vitamina C es positivo. Se ha publicado por ejemplo que la toma de suplementos de esta vitamina ocasiona un aumento en la incidencia de ciertos tumores digestivos como el de esófago y también de cáncer de próstata.
El otro grupo importante, dejando ya el de las vitaminas, es el de los polifenoles. Este grupo de nutricéuticos ha sido foco de atención en los últimos años y motivo de estudio por su posible efecto antienvejecimiento gracias a sus propiedades antioxidativas y a su papel en la prevención de enfermedades asociadas al estrés oxidativo como el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y las neurodegenerativas. Los polifenoles se pueden dividir en los siguientes grupos: ácidos fenólicos, flavonoides (flavonas, isoflavones, flavanones, antocianinas…), los stilbenes –como el resveratrol- y lignans. Estas sustancias se pueden obtener de distintos alimentos como las frutas, el café, el vino tinto, entre otros. Una curiosidad que debe tenerse en cuenta: la cantidad de polifenoles puede depender del modo de preparación del alimento. Por ejemplo, la cebolla pierde entre el 75% y 80% de los polifenoles al hervirla durante 15 minutos, un 65% si la preparamos en el microondas y si la freímos un 30%.
El mecanismo de acción de los polifenoles se conoce parcialmente. Recientemente se ha visto que tiene una acción inhibidora sobre mTORC1 (mamalian target of rapammycin complex 1). Esta quinasa está implicada en la síntesis de proteínas y lípidos, crecimiento y proliferación celular, autofagia, en procesos reguladores centrales relacionados con supervivencia celular y envejecimiento celular, es decir, se considera como la llave del catabolismo y anabolismo celular. Los polifenoles atenúan la señalización de mTORC1, desacelerando el metabolismo celular y la actividad mitocondrial (menor generación de especies reactivas de oxígeno y estrés oxidativo).
En un estudio clínico, publicado en el año 2012, realizado en una serie de 112 paciente divididos en dos grupos (placebo y tratamiento), en el grupo de tratamiento en el que administraron un extracto de corteza de pino marítimo francés, junto a una mezcla de bioflavonoides y proantocianidinas, observaron que tanto en el grupo que recibió 100 mgr como el que recibió 40 mgr se produjo una disminución clara de los signos asociados al fotoenvejecimiento.
Otra sustancia, la floricina, un flavonoide que se puede obtener de la piel de la pera y de diferentes frutas, se ha visto que tiene un efecto antienvejecimiento en estudios realizados sobre levaduras, como el Saccharomyces, donde se ha observado que se alarga su vida. Aún no hay estudios realizados en humanos. Otro extracto botánico descrito por sus propiedades altamente antioxidantes es la silimarina. Hay un estudio en el que demuestra sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias en un modelo de heridas realizado in vitro.
Otro polifenol muy interesante es el resveratrol, sustancia que se obtiene de la piel de la uva. Tiene un efecto antioxidante demostrado así como una acción quelante y eliminadora de radicales. Se está indicando mucho como sustancia quimiopreventiva para el tratamiento de diferentes tumores; también tiene su indicación para mejorar alteraciones cardiovasculares y se ha comprobado que juega un cierto papel en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer ya que se ha visto que es capaz de descomponer la sustancia β-amiloide. Las numerosas publicaciones que tenemos hasta la fecha y los resultados tan positivos demostrados hacen presagiar para este nutricéutico un futuro muy prometedor. Posiblemente, además de su indicación por su efecto fotoprotector, bien conocido, y de sus efectos antienvejecimiento, podrá utilizarse como tratamiento coadyuvante para diferentes enfermedades inflamatorias o proliferativas, de tipo tumoral, como el melanoma. Pero quizás el futuro esté en los análogos del resveratrol, todavía más eficaces frente a líneas celulares de melanoma. Son los denominados análogos fluorinados. Otro análogo es el - 5-(6-hydroxy-2-naphthyl)-1,2,3-benzenetriol (5HNB) el cual tiene un efecto inhibidor sobre la actividad de la enzima tirosinasa. No tiene un efecto citotóxico sobre el melanoma B16 pero inhibe en un 50% la producción de melanina por lo que podría utilizarse para el tratamiento del melasma u otras alteraciones de la pigmentación.
Los polifenoles del té verde son también un grupo interesante que debe considerarse. Se les ha atribuido un papel protector en la piel frente a los signos cutáneos de envejecimiento. En modelos animales se ha visto que su ingesta oral inhibe la aparición de edema tras exposición a la radiación ultravioleta. Estudios in vivo en humanos se ha visto que producen una mejoría histológica pero sin efecto clínico. En otros estudios se ha demostrado que son capaces de inhibir la tumorigénesis en diferentes modelos animales; además tienen actividad anticarcinogénica y antiinflamatoria. Uno de los compuestos presentes en los polifenoles del té verde es la (-) epigalocatequina-3-galato (EGCG), capaza de inhibir la expresión de metaloproteinasas 2,9 y 12.
Como conclusiones de esta exposición podemos decir que no hay todavía evidencias científicas suficientes sobre la necesidad de administrar suplementos a la dieta, ni sobre la dosis precisa, ni para determinar a qué grupo de población debe recomendarse. Por otra parte, la existencia de estudios que muestran que el contenido de un determinado nutriceútico en nuestra dieta es eficaz no implica que necesariamente la ingesta de este por separado vaya a lograr los mismos resultados. Por lo tanto, son necesarios más estudios antes de poder dar recomendaciones sobre el consumo de un determinado nutriceútico. De momento sólo nos queda recomendar a la población una ingesta sana a través del consumo de frutas y hortalizas y seguir estudiando.
